In linea generale, durante il trattamento farmacologico le procedure dentali invasive devono essere eseguite solamente in casi selezionati e soprattutto devono essere evitate in stretta prossimità della somministrazione di denosumab
Il denosumab (nomi commerciali Prolia e Xgeva) è un anticorpo monoclonale impiegato per il trattamento dell’osteoporosi, per rallentare la degradazione ossea in presenza di metastasi ossee o tumore a cellule giganti dell’osso e prevenirne gravi complicazioni. Il principio attivo viene somministrato per via sottocutanea nella parte superiore della coscia, in addome o nella parte esterna del braccio. Espleta la sua azione terapeutica legandosi con elevata affinità e in maniera altamente specifica al Rankl (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand) impedendone il legame con il suo recettore Rank espresso sulla superficie degli osteoclasti (vedi immagine).
I pazienti in terapia con denosumab, ai fini della gestione odontoiatrica, possono essere raggruppati sostanzialmente in due tipologie.
1) Paziente osteoporotico. Pazienti in trattamento per perdita ossea associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi dell’osteoporosi. Si tratta di donne in post-menopausa e di uomini adulti o in andropausa (senile o indotta farmacologicamente, ad esempio nel trattamento del cancro prostatico). La terapia viene impostata per ridurre il rischio di fratture.
2) Paziente oncologico. Pazienti in trattamento per prevenire gravi complicazioni causate dalle metastasi ossee (come fratture, pressione sul midollo osseo o necessità di ricevere radioterapia o chirurgia) o tumori a cellule giganti dell’osso.
Il dosaggio terapeutico è diverso in base alla patologia trattata. Per il trattamento dell’osteoporosi è di 60 mg 1 volta ogni sei mesi (gruppo 1), mentre nelle altre condizioni di uso previste (gruppo 2) è di 120 mg al mese.
Nell’immagine il meccanismo d’azione a livello osseo del denosumab
Fonte: Zhang N, Zhang ZK, Yu Y, Zhuo Z, Zhang G, Zhang BT. Pros and Cons of Denosumab Treatment
for Osteoporosis and Implication for RANKL Aptamer Therapy. Front Cell Dev Biol. 2020 May 14;8:325.
Raccomandazioni di carattere generale
Il farmaco non va impiegato nel caso di ferite da chirurgia orale non guarite e l’inizio del trattamento farmacologico deve essere posticipato nei pazienti con lesioni dei tessuti molli della bocca non guarite, aperte (1).
Bisogna allertare immediatamente il medico curante (medico di medicina generale, oncologo, endocrinologo, reumatologo, ortopedico, ecc.) in caso di presenza di dolore alla bocca e/o alla mandibola/mascella, gonfiore o lesioni che non si rimarginano a livello della bocca o della mandibola/mascella, presenza di secrezioni, intorpidimento o sensazione di pesantezza alla mandibola/mascella, dondolamento di un dente, poiché potrebbero essere sintomi di osteonecrosi della mandibola/mascella (che di seguito, per brevità, chiameremo semplicemente osteonecrosi) (1).
È importante che tutti i pazienti assumano un adeguato apporto di calcio e vitamina D (1) e si consiglia anche supplementazione con vitamina K.
Gestione odontoiatrica preliminare
La gestione odontoiatrica inizia dal momento in cui il medico curante invia il paziente all’odontoiatra (fase preliminare) per valutarne l’idoneità ad iniziare la terapia con denosumab.
Certificare l’idoneità per l’odontoiatra è un importante atto di assunzione di responsabilità (etica, clinica e medico-legale) e presa in carico del paziente al fine di ridurre le possibili complicanze orali e la possibilità (il rischio) che insorga l’osteonecrosi.
Nella fase preliminare tutti i pazienti vanno sottoposti a profilassi dentale (igiene orale professionale, fluoroterapia topica, conservativa, ecc.) e devono essere incoraggiati a mantenere un’ottima igiene orale domiciliare, usando prodotti e mezzi meccanici adeguati (di comprovata validità clinica) per il controllo della placca e il mantenimento della salute orale.
L’odontoiatra concorderà con il paziente la disponibilità per sedute di igiene orale professionale “delicata” (ogni quattro mesi se appartenente al gruppo 1; ogni tre mesi per il gruppo 2, meglio se unita a profilassi antibiotica) e controlli dentali periodici.
Durante il trattamento con denosumab il paziente dovrà riferire immediatamente ogni sintomo a livello orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore o l’insorgenza di afte o ulcere e la mancata guarigione di piaghe della bocca o la presenza di secrezioni.
L’odontoiatra prima dell’inizio della terapia con denosumab, nel concordare con il paziente il piano di trattamento (gestione terapeutica preliminare), terrà in considerazione la tipologia di paziente (se osteoporotico appartenente al gruppo 1, oppure oncologico del gruppo 2) e l’eventuale storia pregressa di assunzione di bisfosfonati.
Si valuterà quindi in fase preliminare l’eventuale estrazione di elementi dentari con disodontiasi o compromessi, non recuperabili, con presenza di granulomi periapicali, cisti radicolari/paradentali o interessati da difetti intraossei e tasche parodontali, o con mobilità.
Gestione del paziente in terapia con denosumab
In linea generale, durante il trattamento farmacologico, le procedure dentali invasive devono essere evitate in stretta prossimità della somministrazione di denosumab e nel paziente oncologico devono essere eseguite solamente in casi selezionati.
La presenza di comorbilità quali diabete, artrite reumatoide o altre connettiviti, ipocalcemia, iperparatiroidismo, osteomalacia, ipovitaminosi D, insufficienza renale in dialisi e anemia aumenta il rischio di complicazioni orali durante la terapia.
Nel paziente osteometabolico (gruppo 1), già esposto a denosumab, non occorre alcuna sospensione prima delle procedure odontoiatriche, vista la latenza tra somministrazioni successive, ossia ogni sei mesi. Denosumab ha mostrato a dieci anni versatilità e un profilo rischio/beneficio favorevole per il trattamento dell’osteoporosi (2). L’osteonecrosi è riportato come evento raro, con una incidenza dello 0,06% a cinque anni e 0,44% a dieci anni (1). È utile eseguire le procedure invasive tra il primo e il terzo mese dall’ultima somministrazione, in modo da assicurarsi un adeguato periodo per la guarigione prima della somministrazione successiva.
Nel paziente oncologico (gruppo 2), sono controindicate le procedure terapeutiche elettive (chirurgia ossea preimplantare, implantologia o chirurgia mucogengivale). La somministrazione di antibiotici sistemici e antisettici orali in fase pre e post-chirurgica, l’esecuzione di procedure estrattive atraumatiche in campo operatorio sterile, con l’uso di anestesia priva di vasocostrittore e manipolazione ossea minima con piezosurgery, la rimozione del tessuto di granulazione all’interno dell’alveolo e l’irrigazione con antibatterici, la mobilizzazione di lembi mucoperiostei per la chiusura primaria del sito chirurgico, sedute di biostimolazione laser (4) e applicazione di acido ialuronico (5) rappresentano la procedura standard di comprovata sicurezza (6).
Nel paziente oncologico (gruppo 2), considerato il rischio di sviluppare l’osteonecrosi a seguito di avulsioni dentarie, le procedure di chirurgia orale interessanti l’osso e in particolar modo le estrazioni dentarie sono controindicate. Qualora vi siano processi infiammatori/infettivi associati a elementi dentari compromessi o non recuperabili, il mantenimento di questi aumenterebbe il rischio di osteonecrosi più che l’esecuzione delle stesse (3).
Il piano di gestione dei pazienti che sviluppano osteonecrosi deve essere definito in stretta collaborazione con il medico curante. L’interruzione temporanea del trattamento deve essere considerata fino a risoluzione della condizione e, dove possibile, a mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito al suo insorgere.
Per la gestione clinica dell’osteonecrosi si consiglia questa lettura di approfondimento: www.dentaljournal.it/osteonecrosi-prevenzione-minata-false-convinzioni.
L’osteonecrosi nei pazienti oncologici
Nei pazienti oncologici in terapia con denosumab lo sviluppo di osteonecrosi è superiore rispetto a quelli in terapia con bisfosfonati, specialmente in concomitanza di fattori di rischio quali estrazioni dentali, scarsa igiene orale, uso di protesi rimovibili e chemioterapie (7, 8). In particolare sono ritenuti fattori predittivi favorevoli lo sviluppo di osteonecrosi, l’estrazione di denti nella mandibola, la durata di assunzione del denosumab superiore a otto mesi (9), il genere femminile (10), l’estrazione di denti affetti da parodontite periapicale/granulomi o con infiammazione preesistente, concomitanti terapie immuno-soppressive (9, 10).
In un recente studio con cinque anni di follow-up (11) lo sviluppo di osteonecrosi è avvenuto nel 5,7% dei pazienti oncologici (gruppo 2) in terapia con denosumab, 1,4% con zolendronato e 6,6% nei pazienti che passavano da zoledronato a denosumab
Percentuali che hanno raggiunto il 10% nei pazienti oncologici con metastasi ossee in terapia con denosumab (24 su 240; mediana follow-up 22) a fronte del 6,7% (in terapia con bisfosfonati (20 su 299; mediana follow-up 23 mesi) e il 15,5% nel passaggio da bisfosfonati a denosumab (17 su 110; mediana follow-up 47 mesi) (12). Dopo estrazioni dentarie l’osteonecrosi avveniva nel 28,7% dei siti (39 su 136) e nel 34,7% dei pazienti oncologici in terapia con denosumab (25 su 72), di cui il 66,7% assumeva il farmaco da più di 18 mesi (10).
Conclusioni
Il paziente in terapia con denosumab per osteoporosi non rappresenta una tipologia particolarmente a rischio di sviluppare osteonecrosi o altre complicanze e la gestione odontoiatrica non richiede necessariamente una particolare esperienza e qualifica.
Diversamente il paziente oncologico in terapia con denosumab, visto il più alto rischio di complicanze orali (elevato rischio di sviluppare osteonecrosi a seguito di estrazione dentarie specialmente in concomitanza di infiammazione, parodontite periapicale, immunosoppressione, terapia di lunga durata, presenza di metastasi ossee, o passaggio da bisfosfonati a denosumab) necessita che la gestione odontoiatrica, compresa la fase preliminare pre-terapia, sia demandata a professionisti qualificati e con esperienza clinica.
Bibliografia
1. www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/prolia-epar-product-information_it.pdf
2. Kendler DL, et al. Adv Ther. 2022 Jan;39(1):58-74.
3. Campisi et al. Dental Cadmos 10/2013; 634-649. Dossier.
4. www.policlinico.pa.it/portal/pdf/promaf/3.%20Allegato%2018-%20aggiornato%20marzo%202016.pdf
5. www.dentaljournal.it/applicazioni-acido-ialuronico-salute-orale/
6. Hasegawa T, et al. Osteoporos Int. 2017 Aug;28(8):2465-2473.
7. Boquete-Castro A et al. Clin Oral Implants Res. 2016 Mar;27(3):367-75.
8. Qi WX, et al. Int J Clin Oncol. 2014 Apr;19(2):403-10.
9. Hasegawa T, et al. Osteoporos Int. 2019 Jan;30(1):231-239.
10. Hasegawa T, et al. Osteoporos Int. 2021 Nov;32(11):2323-2333.
11. Ehrenstein V, et al. Cancer. 2021 Nov 1;127(21):4050-4058.
12. Loyson T, et al. Acta Clin Belg. 2018 Apr;73(2):100-109.
Rubrica a cura di Simone Domenico Aspriello
Odontoiatra libero professionista a Pesaro
Dottore di ricerca in patologie infettive immunometaboliche e degenerative Università Politecnica delle Marche
